La zona in cui sorgeva l’ospedale si trova vicino ad ai resti di una necropoli romana, riemersi lungo la via Emilia.
Nel corso del Medioevo (dal 1217) vi fu istituito un ricovero per gli appestati: venne scelta la zona orientale della città, secondo la diffusa convinzione che i venti che andavano da ovest a est avrebbero preservato il centro dal contagio; il nome San Lazzaro risale a quell’epoca, perché il luogo fu intitolato al santo protettore contro la peste. Anche in altre città emiliane la zona orientale conserva tuttora la denominazione San Lazzaro, a testimonianza di quanto fosse diffusa questa usanza.
Da ricovero per appestati, divenne poi ospizio per poveri e mendicanti e dal 1536 anche per malati di mente.

1217 Primo nucleo di un ricovero per appestati intitolato a San Lazzaro
1347 Grande epidemia di peste in Europa
1452 Nasce il Ducato di Modena e Reggio, retto da Borso d’Este
1536 Primo ricovero documentato di una persona malata di mente al San Lazzaro